Reakce na samoočkování hadím jedem

Tento příspěvek je reakcí Dr. Seana Bushe z Brody School of Medicine na East Carolina University na předchozí článek s názvem „ Samoočkování hadím jedem “ . Znovu publikováno s laskavým svolením.

4. července 2016 – 19:30

Milý Rayi,

Děkuji za inteligentní shrnutí současného stavu autoimunizace hadím jedem. Vaše postřehy platí pro mnoho intervencí proti uštknutí hadem, od Extractoru až po Fab antivenomy.

Souhlasím s tím, že sebeočkování nikdy nebylo řádně podrobeno vědecké metodě. Stručně řečeno, vědecká metoda zahrnuje tyto kroky: (1) Položit otázku (2) Zjistit, co je známo (3) Vypracovat hypotézu (4) Otestovat ji (5) Analyzovat výsledky (6) Vyvodit závěry – tj. přijmout nebo odmítnout hypotézu (7) Nahlásit svou studii (zejména metody. Metody musí být nahlášeny tak, aby experiment mohl reprodukovat jiný vědec).

Mnoho teorií se zdá být smysluplných, ale když se hypotézy ověří, ukážou se jako chybné. Například „Extraktor“, kdysi doporučovaný Wilderness Medical Society, byl podroben testování hypotéz. Dva souběžné experimenty dospěly k závěru, že „zařízení na odsávání uštknutí hadem neodstraňují jed – pouze sají.“ [Bush SP. Annals of Emergency Medicine. 2004. 43(2): 187-188.]

Další dlouhodobá debata byla právě vyřešena díky správně provedenému experimentu na lidech. Fab antivenom je účinný při otravě měďákem. [Gerardo CJ, et al. The efficiency of early fab antivenom versus placebo plus optional rescue therapy on recovery from copperhead envenomation (abstrakt). Toxicon. 2016. 117: 102.] Zařadil jsem pacienty do této multicentrické klinické studie. Nejzajímavější na této studii je, že byla PLACEBEM KONTROLOVÁNA.

Zde je další multicentrická placebem kontrolovaná studie zahrnující jedovaté zvíře: „Dart RC, Heard K, Bush SP, et al. Klinická studie fáze III přípravku Analatro® [Protijed Latrodectus (Black Widow) Equine Immune F(ab')2] u pacientů se systémovým latrodektismem (abstrakt)“, která bude prezentována na Severoamerickém kongresu klinické toxikologie v září.

Zlatým standardem v klinické vědě je prospektivní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná randomizovaná klinická studie (RCT).

Proč je fakt, že tyto studie byly placebem kontrolované, tak zajímavý v kontextu autoimunizace hadím jedem? Znamená to, že placebem kontrolovaná studie by mohla být eticky provedena na skupině dobrovolníků souhlasících s účastí v experimentu se autoimunizací.

Je třeba zvážit spoustu věcí…

Zaprvé, výše zmíněné randomizované kontrolované studie používaly jedovaté druhy s velmi nízkou úmrtností. Pravděpodobně tak získaly schválení etické komise. Také vyžadovaly, aby výzkumníci použili klinicky důležité sledované parametry, jako jsou stupnice bolesti nebo funkce končetin v určitých časových intervalech. Zatím je to vše pro samoočkování dostatečně snadné.

Dále bylo třeba zodpovědět klinicky důležité otázky. Byl protijed účinný při otravě pavoukem měďákem nebo vdovou černou? To je důležité, protože protijed má vedlejší účinky a náklady. Na druhou stranu může otrava způsobit zbytkové postižení nebo refrakterní bolest. Někdy může otrava způsobit smrt, ale někdy i anafylaxe na protijed.

Dále v USA v současné době panuje epidemie nadměrného předepisování a užívání opiátů/opioidů (léků proti bolesti). Pokud protijed snižuje potřebu opiátů a riziko závislosti, pak je to dobrá věc.

Experiment se zlatým standardem není vždy nutný ke změně klinické praxe. K zastavení léku nebo první pomoci stačí jen několik špatných výsledků. Někdy je potřeba pouze jeden případ. Například na začátku 90. let došlo k případu smrtelné anafylaxe po použití protijedu pavouka černé vdovy. Ve stejné době lékařská komunita nevěděla o žádných smrtelných případech napadení pavoukem černé vdovy. Proto většina lékařů protijed proti jedu pavouka černé vdovy jednoduše nepoužívala. Měli pocit, že léčba je horší než samotná nemoc.

Některé věci se zdají být tak neintuitivní, že byste experiment ani neměli provádět, jako například řezání a sání, elektrický šok, kryoterapie… Přesto všechny byly zvažovány k léčbě uštknutí hadem.

Citát Bryana Frye je skvělý: „Množné číslo slova anekdota je anekdoty, ne data.“

Nicméně, po dostatečném počtu neoficiálních případů data získáte. Nejprve máte sérii případů. Některé z nich jsou publikovány v recenzované lékařské a vědecké literatuře. Není to zlatý standard ani nevyužívá vědeckou metodu (pokud nejste schopni nějakým způsobem porovnat s historickými kontrolami). Pokud vidíte mnoho neoficiálních případů, řekněme desítky nebo stovky, nakonec můžete provést retrospektivní analýzu. Retrospektivní studie stále nepředstavují nejvyšší úroveň vědecké rigoróznosti. Retrospektivní studie však mohou být užitečné při vývoji hypotéz k testování. Nyní se blížíme k zodpovězení otázky pomocí vědecké metody!

I anekdota je pozorování. Kazuistiky mohou změnit klinickou praxi (jak je uvedeno výše). Opak platí i naopak: RCT ne vždy změní klinickou praxi. Stále mě šokuje, co se stalo s Anavipem. Ve světě jedovatých látek obchodní rozhodnutí a soudní řízení někdy předčí nejlepší lék. [Bush SP, Ruha AM, Seifert SA…et al…Boyer LV. Srovnání protijedu F(ab')2 versus Fab při otravování zmijinou: Prospektivní, zaslepená, multicentrická, randomizovaná klinická studie. Clinical Toxicology. 2015. 53(1): 37-45. http://dx.doi.org/10.3109/15563650.2014.974263 ]

Toto jsou jen některé z výzev, kterým čelí každý, kdo chce prozkoumat samoočkování hadím jedem. Lékaři obvykle nedůvěřují lékařům a lékaři obecně nedůvěřují chovatelům chovatelů. Na obou stranách existují dobré důvody. Vím to, protože jsem jedním z obou: lékařem a chovatelem chovatelů.

Jsem také zavedený klinický vědec s bohatou publikační historií. Pokud chcete získat představu, vyhledejte Bush SP v PubMed.

Pokud máme odpovědět na otázky Raye Morgana, budeme to muset „vědecky zmanipulovat“. [Marťan] Budeme to muset také lékařsky zvládnout.

Pojďme si projít vědeckou metodu v několika krocích. Předpokládejme, že chceme provést experiment zahrnující sebeočkování hadím jedem (SISV). Do experimentu musíme vstoupit s otevřenou myslí, co nejvíce bez předsudků. Budeme potřebovat schválení etického orgánu (např. prostřednictvím etické komise). Potřebujeme získat schválení k použití jedu jako experimentálního nového léku. Budeme muset vybrat jed. Pro výběr jedu by měly existovat dobré důvody. Domnívám se, že pro začátek je nejlepší monovalentní imunita (tj. jeden druh). Chtěli bychom použít co nejjednodušší jed. Budeme muset přijít s výzkumnou otázkou, na kterou budeme muset odpovědět, a smysluplnou hypotézou. Musíme určit velikost vzorku. Potřebujeme experimentální skupinu a kontrolní skupinu. Skupiny by měly být na začátku podobné. Každý, kdo byl významně vystaven zvolenému jedu, by musel být vyloučen, i když by v tom mohly existovat výhrady. Například někdo, kousnutý zmijemi, může být stále způsobilý k účasti ve studii zahrnující zmije. Nebo by mohl být zahrnut i někdo, kousnutý užovkou. Budeme muset definovat, co znamená „expozice“. Znamená to přirozenou, nebo umělou injekci jedu? Nebo by to mohlo znamenat manipulaci s hadem? Pro úplnost, nebezpečně jedovatý had mě nikdy nekousl. Budeme se snažit být slepí a nerozpoznat, která skupina dostává jed oproti placebu. Toho může být obtížné dosáhnout, pokud jed způsobuje snadno zjistitelný rozdíl při nízkých dávkách. V takovém případě to bude omezení. Všechny vědecké experimenty mají omezení. Nicméně experiment provedeme s co největší důsledností. Budeme pečlivě shromažďovat data, analyzovat je a vyvodit závěry. Budeme chtít publikovat v recenzovaném lékařském časopise.

Některé experimenty nejsou možné. Například u vzácných případů je obtížné zařadit dostatek subjektů (tj. nedostatečná velikost vzorku). To je pro studie korálových hadů výzva. Více o tom později…

Existuje ještě jedna specifická výzva pro uštknutí hadem, která ztěžuje vytvoření aktivní imunity proti němu. U některých očkování, například virového, má imunitní systém šanci reagovat, zatímco se virus replikuje. Je to relativně pomalý proces. Uštknutí hadem naopak může velmi rychle podat velkou dávku jedu. Imunitní systém nemá čas si to „zapamatovat“. Musí být okamžitě připraven na plnou dávku. V podstatě musí být samoočkovaná osoba neustále a plně imunní, aby byla připravena na velké sousto. To vyžaduje časté posilovací dávky, pravděpodobně každé 2 až 4 týdny.

Metody imunizace zvířat za účelem výroby protijedu jsou chráněné. Experti na SI nejsou ochotni ani schopni se o své metody podělit. To jsou další výzvy, ale myslím, že začínám chápat, jak na to. Například si myslím, že to bude trvat asi 6 měsíců.

Vítám konstruktivní návrhy. Jediný způsob, jak mohu najít mezery ve své teorii, je kritika ostatních. Když je najdu, můžu je zalepit, nebo experiment zavrhnout (pokud mě přesvědčí).

Nyní si projdeme několik kroků, jak se tato medicína projeví. Experiment bychom samozřejmě chtěli pečlivě sledovat. Veškeré přípravy na nejhorší možný scénář by musely být okamžitě po ruce (včetně, ale nejen): vhodného protijedu, adrenalinu, dýchacích cest a alternativního vybavení, difenhydraminu, lékaře a zdravotní sestry. Každý lékař pohotovosti s certifikací a každá zdravotní sestra se stetoskopem s certifikací registrované zdravotní sestry dokáže zvládnout anafylaxi, pokud k ní dojde přímo před nimi, se všemi léky a vybavením, které jsou snadno dostupné.

Lékařská praxe je zčásti věda, zčásti umění. Připočtěte si výbory, administrátory, pojišťovny, právníky a dostanete ten nejbizarnější „tanec“, jaký si lze představit. A pak jsou tu pacienti… Mnozí z vás vědí, jak těžké je být pacientem s exotickým jedovatým kousnutím. Lékaři často nemají ponětí, jak vám pomoci. Měli by důvěřovat lékařské radě (i když je přesná) pacienta, který by si nechal ilegálního pacienta udržovat v teple?

Co dělá lékař, když chybí důkazy? Co je známo o křížové ochraně proti jedu krotalinu Fab proti otravě druhu Bothrops? Velmi málo. Experimenty nebyly provedeny. Existují neoficiální případy. Podílel jsem se na léčbě několika z nich. Nedávno jsem pomáhal toxikologovi zvládat otravu brazilského kopinaté ocasy (Bothrops moojeni) protilátkou Crotalidae Polyvalent Immune Fab (ovce) v Illinois. Jsem spoluautorem kazuistiky zahrnující zvládání otravy brazilským kopinatým ocasem v Nebrasce. To byl zhruba rozsah mých zkušeností s tímto druhem. Také jsem působil jako znalec v právním případě týkajícím se neúspěšné léčby otravy urutu protijedem Fab v Ohiu. Když jsem se o tomto případu dozvídal, začal jsem se ptát, jestli se nejednalo o selhání účinnosti nebo dávkování. O několik let později se na mé pohotovosti objevilo kousnutí urutu – víte, „pohotovost s jedem“. Skutečná pohotovost s jedem. Pacienta jsem ošetřil protijedem, který jsem měl na pohotovosti: CroFab. Mezitím jsem hledal specifičtější protijed a včas jsem žádný nenašel, ani prošlý polyvalentní protijed (Crotalidae). I kdybych nějaký našel, použil bych ho (měl bych ho použít)? Každopádně jsem případ prezentoval na Venom Week na Havaji a abstrakt je publikován [Bush SP, Phan TH: Experience with Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine) for a non-North American Rattlesnake Envenomation. Presented at Venom Week, Honolulu HI, 2012. Toxicon 2012. 60, 224.] Takže nyní máme dva údaje. Můžeme vyvodit nějaké pevné závěry? Ne. Pokud se však vyskytne více případů, nakonec budeme mít sérii. Možná by se dala provést metaanalýza, která by sloužila jako základ pro studii.

Moje největší kritika nejvýznamnějších autoimunizátorů (s několika výjimkami) je, že nepublikují ani nesdílejí své metody reprodukovatelným způsobem. To není věda a nepomáhá to nikomu jinému než vám samotným (pokud vůbec tomu). Existuje mnoho důvodů, proč se samoimunizace může zdát účinná. Některá kousnutí jsou suchá. Míra se liší podle čeledi hadů a dokonce i druhu. (Např. australští lapidos mají vysokou míru suchého kousnutí, zatímco chřestýši mají nízkou míru suchého kousnutí – podle mých zkušeností a studií méně než 10 procent). Také u klinicky významné části kousnutí se zavede pouze minimální nebo střední množství jedu. Kdo ví, kolik z těchto lidí by se obešlo s autoimunizací nebo bez ní. Autoři autoimunizace navíc často používají jedince chované v zajetí a „kousnutí“ aplikují uměle. Mohou si přitlačit hadí tesáky ke kůži, což může nějakým způsobem omezit tok jedu.

Dalo by se očekávat, že samoimunizace zmírní některé účinky otravy. Zvířata si vůči jedu vyvinou imunitu. Proč by si lidé nerozvinuli? Ani moderní protijed krotalin fab však nezmírňuje všechny účinky otravy (např. myokymii). Možná je to proto, že protilátky z nějakého důvodu nerozpoznávají určité složky, nebo se daný druh nepoužívá k vývoji protijedu, případně teorie, teorie a nevolnost. Přemýšlel jsem, proč protijed krotalin fab není tak účinný u C. helleri jako u C. scutulatus, a přišel jsem s vlastními teoriemi. [Bush SP, et al: Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine) Antivenom is Efficacious for Envenomations by Southern Pacific Rattlesnakes (Crotalus helleri). Annals of Emergency Medicine. 2002; 40(6): 619-624.]

Věda občas posouvá mé hranice skokově, ale častěji se pohybuje po krocích. Nedoporučoval bych začínat s druhem Bitis. Bylo by obtížné získat schválení etiky k provedení prospektivního intervenčního experimentu na lidských subjektech, v němž by měřeným výsledkem byla úmrtnost nebo ztráta prstů.

Ray také nastoluje dobrou otázku ohledně „rezistence“ versus „imunity“ a „samoočkování“ versus „samoimunizace“. Když pacientovi s uštknutím hadem podáme protijed, vyvoláváme tím pouze rezistenci, nebo pasivní imunitu? Nebo něco jiného, například toleranci? Jaký je pro to správný termín? Myslím, že se jedná o pasivní imunitu. Když autoimunizující lidé používají hadí jed k vybudování imunity, domnívám se, že mají v úmyslu vyvinout aktivní imunitu. S tím jsou spojeny problémy, o kterých se brzy zmíním…

Některá zvířata mají inhibitory proteázy, které jim dávají určitou odolnost vůči jedu. Vytvářejí si ti, kteří si sami imunizují, inhibitory proteázy? Pochybuji o tom.

Očkování je hezké slovo, ale imunizace nebo očkování také. Možná by bylo vhodné to nazvat subklinické otravování. Jen jsem tam hodil britský termín, abych řekl, že je to částečně otázka sémantiky. Částečně je to také otázka toho, co se doopravdy děje.

Ať už tomu říkáme jakkoli (tj. „sebe-ať už“), mohli bychom zvážit, že by nám jed, toxin, imunogen nebo jakkoli to nazýváme, podala sexy zdravotní sestra. Mohli bychom vést celou debatu o sémantice, ale chceme udělat experiment, že? Když říkám „sexy zdravotní sestra“, jsem „genderový“ – mluvím o své ženě (samozřejmě). Opravdu je zdravotní sestra a opravdu je sexy. Někteří z vás možná preferují sexy zdravotní sestru (muže nebo ženu – ať už preferujete cokoli). Omlouváme se, ale žádné transgenderové zdravotní sestry – jen proto, že by pro ně v Severní Karolíně mohlo být obtížné používat veřejné toalety. Není politika trapná?

Trochu víc léků pro Raye a ostatní: pokud vybereme vhodný druh, lze se vyhnout poškození ledvin. Pro jistotu podáme našim subjektům více tekutin. Játra jsou překvapivě odolná a jen málo z nich působí přímo na mozkovou tkáň (ačkoli sekundární poškození krvácením, srážením krve nebo hypotenzí představuje velmi reálné riziko). „Ředící“ účinek jedu na krev má dvě strany. O tom více za chvíli…

Ještě více medicíny: Aseptická technika by mohla být použita ke snížení rizika bakteriální infekce a jed je bakteriostatický. Není známo, zda existuje riziko přenosu viru z uštknutí hadem (např. vzteklinou se z uštknutí hadem nemůžete nakazit). Pokud však půjdete o krok dál a začnete mluvit o transfuzi séra samoočkované osoby osobám s uštknutím hadem, je třeba zvážit spoustu virů (HIV, hepatitida a mnoho, mnoho dalších). Navíc existují otázky kompatibility krve. Do toho teď ani nebudu zacházet dál. Tady to začíná znít jako šarlatánství.

Nejvíc mě překvapilo, když jsem se od Raye dozvěděl, že samoočkování hadím jedem „…zatím nikoho do hrobu nepřivedlo…“ Vážně? To je zajímavé. Protijed ano. Opravdová uštknutí hadem ano.

Je pozoruhodné, že v soukromých laboratořích se nikdo nenechává imunizovat sám. Je to proto, že alergie je v této populaci tak běžná? To by byl dobrý důvod. Nebo je to proto, že se sebeimunizace považuje za šarlatánství? To by se dalo vyřešit vědecky. Alergie na jed nebo rozvoj alergie na jed procesem sebeimunizace je skutečné riziko. Alergie je forma imunitní reakce. Anafylaxe neboli přecitlivělost typu 1 je podobná imunitní reakci na steroidy. Ve skutečnosti je to špatná volba slov. Steroidy se používají k léčbě alergických reakcí.

Pokud přijdete na mou pohotovost s uštknutím hadem, dostanete rychlou a dobře nacvičenou reakci. Bohužel to neplatí pro všechny pohotovosti, a už vůbec ne pro uštknutí exotickou hlodavci. Ne každý si dá tu práci s učením, zkoušením, skladováním atd.

Pokud jde o získání jedu pro samoočkování, není nutné si ho extrahovat sami. Existují zdroje, jako například Národní výzkumné centrum pro přírodní toxiny, které vám mohou dodat jed dle vašeho výběru.

Dokážu si představit problémy, u kterých je samoočkování nejlepším dostupným řešením nebo vhodnějším řešením než pasivní imunizace protijedem. Například jediný komerčně dostupný protijed proti korálovým hadům v USA se již nevyrábí a dochází mu životnost. V době psaní tohoto článku ho nikdo nedokázal nahradit. Co tedy dělá Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA)? Prodlužuje datum expirace o více než 10 let. Jaký lék byste chtěli užívat, kterému je více než 10 let prošlý? Pili byste vůbec balenou vodu, které je 10 let prošlý? Protijedy proti korálovým hadům se sice vyvíjejí, ale léky proti uštknutí se FDA šíří pomalu, šnečím tempem (nebo lépe řečeno, hadím tempem). Říká se, že Coralmyn nemusí být účinný proti Micrurus fulvius, protože byl použit M. nigrocinctus. Nevěřím, že by to bylo experimentálně testováno, a nabídl jsem se, že s testováním pomůžu. Alespoň jeden další protijed proti korálovým hadům je ve vývoji, [https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01337245?term=coral+snake&rank=1], ale výzkumníci zatím nemluví. Mám dojem, že nábor je pomalý. To znamená, že dokončení této studie bude trvat velmi dlouho. Možná se budu muset přestěhovat na Floridu, abych pomohl s náborem? Nebo bych měl zvážit samoočkování. Pro kurátory zoologických zahrad, kteří chovají východní korálové hady, nebo pro chovatele „Expozice původních hadů“, kteří ji rádi vystavují na Venom Week V S KORÁLOVÝM HADEM, by mohla být rozumná aktivní imunita proti jedu východního korálového hada. V současné době mohu jen říct, že ve své expozici mám všechny zmije pocházející ze Severní Karolíny. Rád bych řekl, že ve své expozici mám všechny jedovaté hady Severní Karolíny. Je důležité nechat si protijed podat před zahájením paralýzy, protože jed ovlivňuje synapse. Existuje snad lepší způsob než mít nepřetržitou aktivní imunitu? Stále je třeba hodně vyřešit, pokud jde o experimentální design, například jak měřit výsledky? Studie plicních funkcí? Historické míry úmrtnosti? Další nápady?

Zde je další nápad. Porovnejte samoočkované jedem měďáku s „samoočkovanými“ placebem. Používaly by se zvyšující se dávky jedu, dokud by účinky jedu nebyly v kontrolní skupině nesnesitelné. Samozřejmě by existovala i skupina s protijedem, která by je měla použít i jako záchrannou látku.

Přesto… proč to děláme? Zvažte následující. V USA stojí očkování protijedem minimálně 15 000 dolarů (i v případě kousnutí měďákem, u kterého je míra přežití s protijedem i bez něj 99,96 procenta) a v případě kousnutí chřestýše může snadno překročit 100 000 dolarů. Jen za samotný protijed. Někdy pojišťovna neproplatí nebo hradí jen částečně. Víme, že protijedy jsou bezpečné a účinné, ale cena je neúnosná. Tyto extrémní náklady nutí lidi k extrémním opatřením. Řekl jsem jednomu ze svých pacientů, který měl účet přesahující čtvrt milionu dolarů: „Prostě to neplať.“ Nemohlo by být samoočkování, pokud je provedeno správně, mnohem levnější? Mnoho jedů je levných. Stačí se podívat na ceník na NNTRC. Nebylo by hezké obejít velké farmaceutické firmy, velké peníze atd.?

Existují značné důkazy o tom, že jed má pro člověka mnoho farmakologicky prospěšných vlastností. V první řadě se celý jed používá k výrobě protijedu. Dále existuje mnoho léčiv původně odvozených z jedu: ACE inhibitory, používané ke snížení krevního tlaku u pacientů s vysokým krevním tlakem, byly objeveny u Bothrops jararaca. Eptifibatid (Integrilin), používaný k udržení otevřených srdečních tepen po zastavení infarktu pomocí balonkové angioplastiky, byl objeven u Sistrurus miliarius (chřestýš zakrslý). Lék odvozený z jedu chřestýše zakrslého tedy zabraňuje infarktům po zákroku. To mě nadchlo, protože tento had pochází ze Severní Karolíny! To je skvělé? Je mi 50 a beru denně dětský aspirin, protože mi to řekl lékař. Podporují to důkazy třídy I. Co kdybych si každý den jen dával trochu jedu chřestýše zakrslého? Je to sakra mnohem vzrušující než brát dětský aspirin. Existují i další, podívejte se na PubMed na Markland FS. Pokud jste na to příliš líní, stačí se podívat na tento jeden článek [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16707922]. Stručně řečeno, tento člověk zkoumá kontortrostatin (z jedu měďáka) kvůli jeho účinku proti rakovině prsu a vaječníků.

Nebylo by skvělé, kdyby se u skupiny žen, které se samy očkovaly jedem měďáka, zjistilo, že mají nižší míru rakoviny než běžná populace? Teď se mi zdá…

Ať už se dělo cokoli, ať už bylo publikováno, či nikoli, debatu nevyřešilo. Souhlasím s Rayem, že v dnešní podobě to nepostupuje k zodpovězení otázek, které to vyvolává.

Pojďme provést experiment a udělat ho správně!

Mám k tomuto tématu ještě spoustu myšlenek, ale teď bych se raději měl vydat ven a podívat se na ohňostroj!

Pokračování příště. Doufejme!

Sean

--

Obsah tohoto e-mailu (a případných příloh) je důvěrný, může být privilegovaný a může obsahovat materiál chráněný autorským právem. Materiál smíte reprodukovat nebo distribuovat pouze tehdy, pokud jste k tomu od nás výslovně oprávněni. Pokud nejste zamýšleným příjemcem, je jakékoli použití, zveřejnění nebo kopírování tohoto e-mailu (a případných příloh) neoprávněné. Pokud jste tento e-mail obdrželi omylem, informujte prosím odesílatele a neprodleně tento e-mail a všechny jeho kopie smažte ze svého systému.

Autorská práva © 2016 Sean Bush Saverino. Všechna práva vyhrazena.